xəbərlər

Kaxeksiya kilo itkisi, əzələ və piy toxumasının atrofiyası və sistemik iltihabla xarakterizə olunan sistemli xəstəlikdir. Kaxeksiya xərçəng xəstələrinin əsas ağırlaşmalarından və ölüm səbəblərindən biridir. Xərçəng xəstələrində kaxeksiya hallarının 25% -dən 70% -ə çata biləcəyi təxmin edilir və hər il dünyada təxminən 9 milyon insan kaxeksiyadan əziyyət çəkir, onların 80% -nin diaqnozdan sonra bir il ərzində öləcəyi gözlənilir. Bundan əlavə, kaxeksiya xəstənin həyat keyfiyyətinə (QOL) əhəmiyyətli dərəcədə təsir edir və müalicə ilə bağlı toksikliyi gücləndirir.

Kaxeksiyaya təsirli müdaxilə xərçəng xəstələrinin həyat keyfiyyətini və proqnozunu yaxşılaşdırmaq üçün böyük əhəmiyyət kəsb edir. Bununla belə, kaxeksiyanın patofizyoloji mexanizmlərinin öyrənilməsində bəzi irəliləyişlərə baxmayaraq, mümkün mexanizmlər əsasında hazırlanmış bir çox dərman yalnız qismən təsirli və ya təsirsizdir. Hazırda ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmiş effektiv müalicə yoxdur.

Kaxeksiya (boşalma sindromu) bir çox xərçəng növü olan xəstələrdə çox yaygındır və tez-tez kilo itkisi, əzələlərin tükənməsi, həyat keyfiyyətinin azalması, funksiyaların pozulması və sağ qalma müddətinin qısalması ilə nəticələnir. Beynəlxalq səviyyədə razılaşdırılmış standartlara görə, bu multifaktorial sindrom bədən kütləsi indeksinin (BKİ, çəki [kq] boy [m] kvadratına bölünməsi) 20-dən az və ya sarkopeniyası olan xəstələrdə altı ayda 5%-dən çox çəki itirməsi və ya 2%-dən çox çəki itirməsi kimi müəyyən edilir. Hal-hazırda, ABŞ və Avropada xərçəng kaxeksiyasının müalicəsi üçün xüsusi olaraq heç bir dərman təsdiqlənməmişdir, nəticədə müalicə variantları məhduddur.
İnkişaf etmiş xərçəngli xəstələrdə iştahı və çəkini yaxşılaşdırmaq üçün olanzapinin aşağı dozasını tövsiyə edən son təlimatlar əsasən tək mərkəzli tədqiqatın nəticələrinə əsaslanır. Bundan əlavə, progesteron analoqlarının və ya qlükokortikoidlərin qısamüddətli istifadəsi məhdud faydalar verə bilər, lakin mənfi yan təsirlər riski var (məsələn, tromboembolik hadisələrlə əlaqəli progesteron istifadəsi). Digər dərmanların klinik sınaqları tənzimləyicilərin təsdiqini qazanmaq üçün kifayət qədər effektivliyini göstərə bilmədi. Anamorin (böyümə hormonu buraxan peptidlərin oral versiyası) xərçəng kaxeksiyasının müalicəsi üçün Yaponiyada təsdiqlənsə də, dərman yalnız bədən tərkibini müəyyən dərəcədə artırdı, tutma gücünü yaxşılaşdırmadı və nəticədə ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənmədi. Xərçəng kaxeksiyası üçün təhlükəsiz, effektiv və məqsədyönlü müalicələrə təcili ehtiyac var.
Böyümə differensiasiya faktoru 15 (GDF-15) posterior beyində qlia mənşəli neyrotrofik faktor ailəsinin reseptoru alfa-bənzər zülalına (GFRAL) bağlanan stress səbəb olan sitokindir. GDF-15-GFRAL yolu anoreksiya və çəki tənzimləməsinin əsas tənzimləyicisi kimi müəyyən edilmişdir və kaxeksiyanın patogenezində rol oynayır. Heyvan modellərində GDF-15 kaxeksiyaya səbəb ola bilər və GDF-15-in inhibəsi bu simptomu yüngülləşdirə bilər. Bundan əlavə, xərçəng xəstələrində yüksək səviyyəli GDF-15 bədən çəkisi və skelet əzələ kütləsinin azalması, gücün azalması və sağ qalma müddətinin qısalması ilə əlaqələndirilir ki, bu da GDF-15-in potensial terapevtik hədəf kimi dəyərini vurğulayır.
ponsegromab (PF-06946860) dövran edən GDF-15-ə bağlana bilən yüksək selektiv humanizə edilmiş monoklonal antikordur və bununla da onun GFRAL reseptoru ilə qarşılıqlı təsirini maneə törədir. Kiçik açıq etiketli faza 1b sınaqında, xərçəng kaxeksiyası və yüksək dövran edən GDF-15 səviyyələri olan 10 xəstə ponsegromab ilə müalicə olundu və çəki, iştah və fiziki fəaliyyətdə yaxşılaşmalar göstərdi, serum GDF-15 səviyyələri inhibə edildi və mənfi hadisələr aşağı oldu. Buna əsaslanaraq, GDF-15-in xəstəliyin əsas patogenezi olması ilə bağlı fərziyyəni yoxlamaq üçün plasebo ilə müqayisədə yüksək dövran edən GDF-15 səviyyələri olan xərçəng kaxeksiyası olan xəstələrdə ponseqromabın təhlükəsizliyini və effektivliyini qiymətləndirmək üçün Faza 2 klinik sınaq keçirdik.
Tədqiqata xərçənglə (kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, mədəaltı vəzi xərçəngi və ya kolorektal xərçəng) bağlı kaxeksiyası olan, serum GDF-15 səviyyəsi ən azı 1500 pg/ml, Şərqi Şiş Konsorsiumu (ECOG) fitness statusu balı ≤3 olan və gözlənilən ömür uzunluğu ən azı 4 ay olan yetkin xəstələr daxil edilmişdir.
Qeydə alınmış xəstələr təsadüfi olaraq 1:1:1 nisbətində hər 4 həftədən bir 3 doza ponseqromab 100 mq, 200 mq və ya 400 mq və ya plasebo qəbul etmək üçün təyin edildi. İlkin son nöqtə 12 həftədə ilkin vəziyyətə nisbətən bədən çəkisinin dəyişməsi idi. Əsas ikincil son nöqtə, anoreksiya kaxeksiyası üçün terapevtik funksiyanın qiymətləndirilməsi olan anoreksiya kaxeksiya alt miqyasında (FAACT-ACS) ilkin göstəricidən dəyişiklik idi. Digər ikincil son nöqtələrə xərçənglə əlaqəli kaxeksiya simptomlarının gündəlik xalları, fiziki fəaliyyətdə ilkin dəyişikliklər və geyilə bilən rəqəmsal sağlamlıq cihazları ilə ölçülən yeriş son nöqtələri daxildir. Minimum aşınma müddəti tələbləri əvvəlcədən müəyyən edilir. Təhlükəsizliyin qiymətləndirilməsi müalicə zamanı baş verən mənfi hadisələrin sayını, laboratoriya testlərinin nəticələrini, həyati göstəriciləri və elektrokardioqramları əhatə edirdi. Kəşfiyyatın son nöqtələrinə sistemli skelet əzələsi ilə əlaqəli bel skelet əzələsi indeksində (skelet əzələ sahəsi hündürlüyünün kvadratına bölünmüş) əsas dəyişikliklər daxildir.

Cəmi 187 xəstə təsadüfi olaraq 100 mq (46 xəstə), 200 mq (46 xəstə), 400 mq (50 xəstə) və ya plasebo (45 xəstə) ponseqromab qəbul etmək üçün təyin edildi. Yetmiş dörd nəfərdə (40 faiz) kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi, 59 nəfərdə (32 faiz) mədəaltı vəzi xərçəngi və 54 nəfərdə (29 faiz) kolorektal xərçəng var idi.
100 mq, 200 mq və 400 mq qrupları ilə plasebo arasındakı fərqlər müvafiq olaraq 1.22 kq, 1.92 kq və 2.81 kq olmuşdur.

Şəkil, ponsegromab və plasebo qruplarında xərçəng kaxeksiyası olan xəstələr üçün əsas son nöqtəni (bədən çəkisinin başlanğıcdan 12 həftəyə dəyişməsini) göstərir. Rəqabətli ölüm riski və müalicənin kəsilməsi kimi digər eyni vaxtda baş verən hadisələr üçün düzəliş edildikdən sonra ilkin son nöqtə Bayesian birgə uzununa təhlilindən (solda) 12-ci həftənin nəticələrindən istifadə edərək təbəqələşdirilmiş Emax modeli ilə təhlil edilmişdir. Bütün paralel hadisələrdən sonra müşahidələrin kəsildiyi faktiki müalicə üçün təxmin edilən hədəflərdən istifadə etməklə əsas son nöqtələr də oxşar şəkildə təhlil edilmişdir (sağ rəqəm). Etibar intervalları (məqalədə göstərilmişdir

400 mq ponseqromabın bədən çəkisinə təsiri xərçəng növü, serum GDF-15 səviyyəsinin kvartili, platin əsaslı kemoterapiya məruz qalma, BKİ və ilkin sistem iltihabı da daxil olmaqla, əvvəlcədən təyin edilmiş əsas alt qruplarda ardıcıl idi. Çəki dəyişikliyi 12 həftədə GDF-15 inhibisyonuna uyğun idi.

Əsas alt qrupların seçimi müalicə strategiyasının təxmin edilən hədəfinə əsaslanaraq rəqabətli ölüm riskinə düzəliş edildikdən sonra həyata keçirilən post-hoc Bayesian birgə uzununa təhlilinə əsaslanırdı. Etibar intervalları çoxlu düzəlişlər edilmədən fərziyyə testinin əvəzi kimi istifadə edilməməlidir. BMI bədən kütləsi indeksini, CRP C-reaktiv zülalını, GDF-15 isə böyümənin fərqləndirmə faktoru 15-i təmsil edir.
Başlanğıcda ponseqromab 200 mq qrupunda olan xəstələrin yüksək nisbətində iştahda azalma müşahidə edilməmişdir; Plasebo ilə müqayisədə, ponseqromab 100 mq və 400 mq qruplarında olan xəstələr 12 həftədə iştahın başlanğıc səviyyəsindən yaxşılaşdığını, FAACT-ACS skorlarında müvafiq olaraq 4.12 və 4.5077 artım olduğunu bildirdilər. 200 mq qəbul edən qrup və plasebo qrupu arasında FAACT-ACS skorlarında əhəmiyyətli fərq yox idi.
Əvvəlcədən müəyyən edilmiş aşınma vaxtı tələbləri və cihaz problemləri ilə əlaqədar olaraq, 59 və 68 xəstə, müvafiq olaraq, fiziki fəaliyyət və yerişin son nöqtələrində ilkin vəziyyətə nisbətən dəyişikliklər haqqında məlumat təqdim etdi. Bu xəstələr arasında, plasebo qrupu ilə müqayisədə, 400 mq qrupunda olan xəstələrdə gündə 72 dəqiqə qeyri-oturan fiziki fəaliyyət artımı ilə 12 həftədə ümumi aktivlik artmışdır. Bundan əlavə, 400 mq qrupda 12-ci həftədə bel skelet əzələsi indeksində də artım var.
Mənfi hadisələrin tezliyi ponseqromab qrupunda 70%, plasebo qrupunda isə 80% təşkil edib və eyni vaxtda sistemik xərçəng əleyhinə terapiya alan xəstələrin 90%-də baş verib. Ponseqromab qrupunda ürəkbulanma və qusma tezliyi daha az olmuşdur.