Bu ilki Lasker Əsas Tibbi Tədqiqat Mükafatı Demis Hassabis və Con Jumperə amin turşularının birinci sıra ardıcıllığı əsasında zülalların üçölçülü strukturunu proqnozlaşdıran AlphaFold süni intellekt sisteminin yaradılmasına töhfələrinə görə verilib.
Onların nəticələri elmi ictimaiyyəti çoxdan narahat edən problemi həll edir və biotibbi sahədə tədqiqatları sürətləndirmək üçün qapı açır. Zülallar xəstəliyin inkişafında əsas rol oynayır: Alzheimer xəstəliyində onlar qatlanır və bir-birinə yığılır; Xərçəngdə onların tənzimləmə funksiyası itirilir; Anadangəlmə metabolik pozğunluqlarda onlar disfunksionaldır; Kistik fibrozda hüceyrənin yanlış boşluğuna daxil olurlar. Bunlar xəstəliyə səbəb olan çoxlu mexanizmlərdən yalnız bir neçəsidir. Ətraflı zülal strukturu modelləri atom konfiqurasiyalarını təmin edə, yüksək yaxınlıqlı molekulların dizaynını və ya seçilməsini idarə edə və dərman kəşfini sürətləndirə bilər.
Protein strukturları ümumiyyətlə rentgen kristalloqrafiyası, nüvə maqnit rezonansı və krioelektron mikroskopiyası ilə müəyyən edilir. Bu üsullar bahalı və vaxt aparır. Bu, yalnız təxminən 200.000 struktur məlumatı olan mövcud 3D zülal strukturu verilənlər bazası ilə nəticələnir, DNT ardıcıllığı texnologiyası isə 8 milyondan çox zülal ardıcıllığı istehsal etmişdir. 1960-cı illərdə Anfinsen et al. amin turşularının 1D ardıcıllığının kortəbii və təkrarən funksional üçölçülü konformasiyaya qatlana biləcəyini (Şəkil 1A) və molekulyar “şaperonların” bu prosesi sürətləndirə və asanlaşdıra biləcəyini kəşf etdi. Bu müşahidələr molekulyar biologiyada 60 illik problemə gətirib çıxarır: amin turşularının 1D ardıcıllığından zülalların 3D strukturunun proqnozlaşdırılması. İnsan Genomu Layihəsinin uğuru ilə 1D amin turşusu ardıcıllığını əldə etmək qabiliyyətimiz xeyli yaxşılaşdı və bu problem daha da aktuallaşdı.
Protein strukturlarını proqnozlaşdırmaq bir neçə səbəbə görə çətindir. Birincisi, hər bir amin turşusunda hər bir atomun bütün mümkün üçölçülü mövqeləri çoxlu araşdırma tələb edir. İkincisi, zülallar atomları səmərəli şəkildə konfiqurasiya etmək üçün kimyəvi strukturlarında tamamlayıcılıqdan maksimum istifadə edirlər. Zülallarda adətən hidrogen bağı “qəbuledici”sinə (adətən hidrogenlə bağlı azot) yaxın olması lazım olan yüzlərlə hidrogen bağı “donoru” (adətən oksigen) olduğundan, demək olar ki, hər bir donorun qəbulediciyə yaxın olduğu uyğunlaşmaları tapmaq çox çətin ola bilər. Üçüncüsü, eksperimental metodların öyrədilməsi üçün məhdud nümunələr var, buna görə də müvafiq zülalların təkamülü haqqında məlumatlardan istifadə edərək 1D ardıcıllığı əsasında amin turşuları arasında potensial üçölçülü qarşılıqlı əlaqəni anlamaq lazımdır.
Ən yaxşı konformasiya axtarışında atomların qarşılıqlı təsirini modelləşdirmək üçün ilk dəfə fizikadan istifadə edilmiş və zülalların quruluşunu proqnozlaşdırmaq üçün bir üsul hazırlanmışdır. Karplus, Levitt və Warshel zülalların hesablama simulyasiyasına dair işlərinə görə 2013-cü il Kimya üzrə Nobel Mükafatına layiq görülüblər. Bununla belə, fizikaya əsaslanan metodlar hesablama baxımından bahalıdır və təxmini emal tələb edir, ona görə də dəqiq üçölçülü strukturları proqnozlaşdırmaq mümkün deyil. Digər “biliyə əsaslanan” yanaşma, süni intellekt və maşın öyrənməsi (AI-ML) vasitəsilə modelləri hazırlamaq üçün məlum strukturların və ardıcıllığın verilənlər bazasından istifadə etməkdir. Hassabis və Jumper həm fizika, həm də AI-ML elementlərini tətbiq edir, lakin yanaşmanın performansında yenilik və sıçrayış ilk növbədə AI-ML-dən qaynaqlanır. İki tədqiqatçı AlphaFold yaratmaq üçün böyük ictimai verilənlər bazalarını sənaye səviyyəli hesablama resursları ilə yaradıcı şəkildə birləşdirdilər.
Onların struktur proqnoz tapmacasını “həll etdiyini” necə bilirik? 1994-cü ildə struktur proqnozlaşdırmanın gedişatını izləmək üçün hər iki ildən bir toplanan Struktur Proqnozunun Kritik Qiymətləndirilməsi (CASP) müsabiqəsi təsis edildi. Tədqiqatçılar strukturunu bu yaxınlarda həll etdikləri, lakin nəticələri hələ dərc olunmayan zülalın 1D ardıcıllığını paylaşacaqlar. Proqnozlaşdırıcı bu 1D ardıcıllığından istifadə edərək üçölçülü strukturu proqnozlaşdırır və qiymətləndirici müstəqil olaraq proqnozlaşdırılan nəticələrin keyfiyyətini eksperimentalist tərəfindən təqdim olunan (yalnız qiymətləndiriciyə verilir) üçölçülü strukturla müqayisə edərək mühakimə edir. CASP əsl kor-koranə təhlillər aparır və metodoloji yeniliklərlə bağlı dövri performans sıçrayışlarını qeyd edir. 2020-ci ildə keçirilən 14-cü CASP Konfransında AlphaFold-un proqnoz nəticələri performansda elə bir sıçrayış göstərdi ki, təşkilatçılar 3D strukturunun proqnozlaşdırılması probleminin həll olunduğunu elan etdilər: əksər proqnozların dəqiqliyi eksperimental ölçmələrin dəqiqliyinə yaxın idi.
Daha geniş əhəmiyyət kəsb edən odur ki, Hassabis və Jumperin işi AI-ML-nin elmi necə dəyişdirə biləcəyini inandırıcı şəkildə nümayiş etdirir. Onun tədqiqatı göstərir ki, AI-ML çoxsaylı məlumat mənbələrindən mürəkkəb elmi fərziyyələr qura bilir, diqqət mexanizmləri (ChatGPT-dəkilərə oxşar) məlumat mənbələrində əsas asılılıqları və korrelyasiyaları aşkar edə bilir və AI-ML öz çıxışının keyfiyyətini öz-özünə mühakimə edə bilir. AI-ML mahiyyətcə elm edir.
Göndərmə vaxtı: 23 sentyabr 2023-cü il