xəbərlər

Eozinofiliya və sistem simptomları ilə dərman reaksiyası (DRESS), həmçinin dərmana bağlı hiperhəssaslıq sindromu kimi tanınır, müəyyən dərmanların uzun müddət istifadəsindən sonra səpgi, qızdırma, daxili orqanların tutulması və sistemik simptomlarla xarakterizə olunan ağır T-hüceyrə vasitəsi ilə dəri mənfi reaksiyasıdır.
DRESS, təhrikedici dərmanın növündən asılı olaraq, dərman qəbul edən təxminən 1000 xəstədən 1-dən 10000-ə qədər baş verir. DRESS hallarının əksəriyyətinə azalma ardıcıllığı ilə beş dərman səbəb olmuşdur: allopurinol, vankomisin, lamotrigin, karbamazepin və trimetopridin-sulfametoksazol. DRESS nisbətən nadir olsa da, xəstəxanaya yerləşdirilən xəstələrdə dəri dərman reaksiyalarının 23%-ə qədərini təşkil edir. DRESS-in prodromal simptomlarına (eozinofiliya və sistem simptomları ilə dərman reaksiyası) qızdırma, ümumi nasazlıq, boğaz ağrısı, udma çətinliyi, qaşınma, dərinin yanması və ya yuxarıda göstərilənlərin kombinasiyası daxildir. Bu mərhələdən sonra xəstələrdə tez-tez gövdə və üzdə başlayan və tədricən yayılan və nəticədə bədənin dərisinin 50%-dən çoxunu əhatə edən qızılcaya bənzər səpgilər əmələ gəlir. Üz ödemi DRESS-in səciyyəvi xüsusiyyətlərindən biridir və ağırlaşa və ya yeni əyilmiş qulaq lobunun qırışmasına səbəb ola bilər ki, bu da DRESS-i qızılcaya bənzər dərman döküntüsündən ayırd etməyə kömək edir.

DRESS olan xəstələrdə ürtiker, ekzema, likenoid dəyişikliklər, eksfoliativ dermatit, eritema, hədəf formalı lezyonlar, purpura, blisterlər, püstüllər və ya bunların kombinasiyası da daxil olmaqla müxtəlif lezyonlar müşahidə edilə bilər. Eyni xəstədə birdən çox dəri lezyonları eyni vaxtda ola bilər və ya xəstəlik irəlilədikcə dəyişə bilər. Dəri tünd olan xəstələrdə erkən eritema nəzərə çarpmaya bilər, ona görə də yaxşı işıqlandırma şəraitində diqqətlə araşdırılmalıdır. Püstüllər tez-tez üz, boyun və sinə bölgəsində olur.

Perspektiv, təsdiqlənmiş Avropa Ciddi Dəri Mənfi Reaksiyaları Reyestrinin (RegiSCAR) araşdırmasında, DRESS xəstələrinin 56%-də yüngül selikli qişa iltihabı və eroziya inkişaf etmişdir, xəstələrin 15%-də çoxlu nahiyələri, ən çox orofarenksi əhatə edən selikli qişanın iltihabı müşahidə edilmişdir. böyüməsi və bəzi xəstələrdə limfa düyünlərinin böyüməsi hətta dəri simptomlarından əvvəl də olur. Döküntü adətən iki həftədən çox davam edir və səthi desquamasiya əsas xüsusiyyət olduğu zaman daha uzun bərpa dövrünə malikdir. Bundan əlavə, son dərəcə nadir olsa da, səpgi və ya eozinofiliya ilə müşayiət olunmayan DRESS xəstəsi olan az sayda xəstələr var.

DRESS-in sistemli zədələnmələri adətən qan, qaraciyər, böyrəklər, ağciyərlər və ürək sistemlərini əhatə edir, lakin demək olar ki, hər bir orqan sistemi (endokrin, mədə-bağırsaq, nevroloji, göz və revmatik sistemlər daxil olmaqla) tutula bilər. RegiSCAR tədqiqatında xəstələrin 36 faizində ən azı bir dəridənkənar orqan, 56 faizində isə iki və ya daha çox orqan iştirak etmişdir. Atipik limfositoz ən çox görülən və ən erkən hematoloji anormallıqdır, eozinofiliya isə adətən xəstəliyin sonrakı mərhələlərində baş verir və davam edə bilər.
Dəridən sonra qaraciyər ən çox təsirlənən bərk orqandır. Qaraciyər fermentlərinin səviyyəsi səpgi görünməzdən əvvəl baş verə bilər, adətən daha yüngül dərəcədə, lakin bəzən normanın yuxarı həddinin 10 qatına çata bilər. Qaraciyərin zədələnməsinin ən çox yayılmış növü xolestazdır, daha sonra qarışıq xolestaz və hepatoselüler zədədir. Nadir hallarda, kəskin qaraciyər çatışmazlığı qaraciyər transplantasiyası tələb edəcək qədər ağır ola bilər. Qaraciyər funksiyasının pozulması ilə DRESS hallarında, ən çox yayılmış patogen dərman sinfi antibiotiklərdir. Sistematik baxış DRES ilə əlaqəli böyrək nəticələri olan 71 xəstəni (67 böyük və 4 uşaq) təhlil etdi. Əksər xəstələrdə eyni vaxtda qaraciyər zədələnməsi olsa da, hər 5 xəstədən 1-də yalnız təcrid olunmuş böyrək tutulması müşahidə olunur. Antibiotiklər DRESS xəstələrində böyrək zədələnməsi ilə əlaqəli ən çox yayılmış dərmanlar idi, vankomisin böyrək zədələnməsinin 13 faizinə səbəb olur, sonra isə allopurinol və antikonvulsanlar gəlir. Kəskin böyrək zədələnməsi zərdabda kreatinin səviyyəsinin artması və ya glomerular filtrasiya sürətinin azalması ilə xarakterizə olunur, bəzi hallarda isə proteinuriya, oliquriya, hematuriya və ya hər üçü müşayiət olunur. Bundan əlavə, yalnız təcrid olunmuş hematuriya və ya proteinuriya ola bilər, hətta sidik çıxmır. Təsirə məruz qalan xəstələrin 30%-i (21/71) böyrək əvəzedici terapiya aldı və bir çox xəstələr böyrək funksiyasını bərpa etsə də, uzunmüddətli nəticələrin olub-olmadığı aydın deyildi. Nəfəs darlığı, quru öskürək və ya hər ikisi ilə xarakterizə olunan ağciyər tutulması DRESS xəstələrinin 32%-də bildirilmişdir. Görüntü müayinəsində ən çox rast gəlinən ağciyər anomaliyalarına interstisial infiltrasiya, kəskin respirator distress sindromu və plevral efüzyon daxildir. Fəsadlara kəskin interstisial pnevmoniya, limfositar interstisial pnevmoniya və plevrit daxildir. Pulmoner DRESS tez-tez pnevmoniya kimi səhv diaqnoz qoyulduğundan, diaqnoz yüksək dərəcədə sayıqlıq tələb edir. Ağciyər tutulması ilə demək olar ki, bütün hallar digər bərk orqan disfunksiyası ilə müşayiət olunur. Digər sistematik araşdırmada DRESS xəstələrinin 21%-ə qədərində miokardit var idi. DRESS-in digər simptomları azaldıqdan və ya hətta davam etdikdən sonra miokardit aylarla gecikə bilər. Növlər kəskin eozinofilik miokarditdən (qısamüddətli immunosupressiv müalicə ilə remissiya) kəskin nekrotizan eozinofil miokarditə (ölüm göstəricisi 50%-dən çox və orta sağ qalma müddəti cəmi 3-4 gün) dəyişir. Miokarditi olan xəstələr tez-tez təngnəfəslik, döş qəfəsində ağrı, taxikardiya və hipotenziya ilə müraciət edirlər ki, bu da miokard fermentlərinin səviyyəsinin yüksəlməsi, elektrokardioqramma dəyişiklikləri və exokardioqrafik pozğunluqlarla (məsələn, perikardial efüzyon, sistolik disfunksiya, mədəciklərin iki çəpərinin hipertrofiyası) müşayiət olunur. Ürəyin maqnit rezonans görüntüləməsi endometrial zədələri aşkar edə bilər, lakin qəti diaqnoz adətən endometrial biopsiya tələb edir. DRESS-də ağciyər və miokardın tutulması daha az rast gəlinir və minosiklin ən çox görülən təhrikedici agentlərdən biridir.

Avropa RegiSCAR qiymətləndirmə sistemi təsdiq edilmişdir və DRESS diaqnozu üçün geniş istifadə olunur (Cədvəl 2). Qiymətləndirmə sistemi yeddi əlamətə əsaslanır: bədən istiliyinin 38,5°C-dən yuxarı olması; Ən azı iki yerdə genişlənmiş limfa düyünləri; eozinofiliya; Atipik limfositoz; Döküntü (bədən səthinin 50% -dən çoxunu əhatə edir, xarakterik morfoloji təzahürlər və ya dərmana qarşı həssaslığa uyğun gələn histoloji tapıntılar); Dəridənkənar orqanların cəlb edilməsi; Və uzun remissiya (15 gündən çox).
Qiymət −4-dən 9-a qədər dəyişir və diaqnostik əminlik dörd səviyyəyə bölünə bilər: 2-dən aşağı bal heç bir xəstəliyin olmadığını, 2-dən 3-ə qədər ehtimal olunan xəstəliyi, 4-dən 5-ə qədəri çox ehtimal olunan xəstəliyi, 5-dən yuxarı isə DRESS diaqnozunu göstərir. RegiSCAR balı xüsusilə mümkün halların retrospektiv yoxlanılması üçün faydalıdır, çünki xəstələr xəstəliyin erkən mərhələsində bütün diaqnostik meyarlara tam cavab verməmiş ola bilər və ya xalla bağlı tam qiymətləndirmə almamış ola bilər.

DRESS digər ciddi dəri mənfi reaksiyalarından, o cümlədən SJS və əlaqəli pozğunluqlardan, toksik epidermal nekrolizdən (TEN) və kəskin ümumiləşdirilmiş aşındırıcı impetiqodan (AGEP) fərqləndirilməlidir (Şəkil 1B). DRESS-in inkubasiya müddəti adətən digər ciddi dəri mənfi reaksiyalarına nisbətən daha uzun olur. SJS və TEN tez inkişaf edir və adətən 3-4 həftə ərzində öz-özünə həll olunur, DRESS simptomları isə daha davamlı olur. DRESS xəstələrində selikli qişanın tutulmasını SJS və ya TEN-dən fərqləndirmək lazım olsa da, DRESS-də ağız boşluğunun selikli qişasının zədələnməsi adətən yüngül və az qanaxma olur. DRESS üçün xarakterik olan nəzərəçarpacaq dəri ödemi katatonik ikincili blisterlərə və eroziyaya səbəb ola bilər, SJS və TEN isə yan gərginliklə tam qatlı epidermal soyulma ilə xarakterizə olunur, çox vaxt Nikolski əlaməti müsbətdir. Əksinə, AGEP adətən dərmana məruz qaldıqdan saatlar və ya günlər sonra görünür və 1-2 həftə ərzində sürətlə yox olur. AGEP-in səpgiləri əyri və saç kökləri ilə məhdudlaşmayan ümumiləşdirilmiş püstüllərdən ibarətdir ki, bu da DRESS-in xüsusiyyətlərindən bir qədər fərqlidir.
Prospektiv tədqiqat göstərdi ki, DRESS xəstələrinin 6,8%-i həm SJS, TEN və ya AGEP xüsusiyyətlərinə malikdir, onların 2,5%-ində üst-üstə düşən ciddi dəri mənfi reaksiyaları var. RegiSCAR doğrulama meyarlarının istifadəsi bu şərtləri dəqiq müəyyən etməyə kömək edir.
Bundan əlavə, ümumi qızılcaya bənzər dərman səpgiləri adətən dərmana məruz qaldıqdan sonra 1-2 həftə ərzində (təkrar məruz qalma daha sürətli olur), lakin DRESS-dən fərqli olaraq, bu səpgilər adətən transaminazanın artması, eozinofiliyanın artması və ya simptomların uzun müddət sağalma müddəti ilə müşayiət olunmur. DRESS həmçinin hemofaqositar limfohistiositoz, vaskulyar immunoblastik T-hüceyrə limfoması və kəskin graft-versus-host xəstəliyi də daxil olmaqla digər xəstəlik sahələrindən fərqləndirilməlidir.

DRESS müalicəsi üzrə ekspert konsensusu və ya təlimatları hazırlanmamışdır; Mövcud müalicə tövsiyələri müşahidə məlumatlarına və ekspert rəyinə əsaslanır. Müalicəni istiqamətləndirmək üçün müqayisəli tədqiqatlar da yoxdur, ona görə də müalicə yanaşmaları vahid deyil.
Xəstəliyə səbəb olan dərman müalicəsini aydınlaşdırın
DRESS-də ilk və ən kritik addım ən çox ehtimal olunan səbəb olan dərmanı müəyyən etmək və dayandırmaqdır. Xəstələr üçün təfərrüatlı dərman cədvəllərinin hazırlanması bu prosesə kömək edə bilər. Dərman qrafiki ilə klinisyenler bütün mümkün xəstəliyə səbəb olan dərmanları sistematik şəkildə sənədləşdirə və dərmana məruz qalma ilə səpgi, eozinofiliya və orqan tutulması arasında müvəqqəti əlaqəni təhlil edə bilərlər. Bu məlumatdan istifadə edərək, həkimlər DRESS-i tetikleyen ən çox ehtimal olunan dərmanı yoxlaya və bu dərmanı vaxtında istifadə etməyi dayandıra bilərlər. Bundan əlavə, klinisyenler digər ciddi dəri mənfi reaksiyaları üçün dərman səbəbini müəyyən etmək üçün istifadə olunan alqoritmlərə də müraciət edə bilərlər.

Dərman - qlükokortikoidlər
Sistemik qlükokortikoidlər DRESS-in remissiyasını stimullaşdırmaq və residivləri müalicə etmək üçün əsas vasitədir. Baxmayaraq ki, şərti başlanğıc doza gündə 0,5-1 mq/d/kq (prednizon ekvivalentində ölçülür), kortikosteroidlərin DRESS üçün effektivliyini qiymətləndirən klinik sınaqlar, eləcə də müxtəlif dozalar və müalicə rejimləri üzrə tədqiqatlar yoxdur. Qlükokortikoidlərin dozası səpgilərin azalması, eozinofil peniyanın azalması və orqan funksiyasının bərpası kimi aydın klinik irəliləyişlər müşahidə olunana qədər özbaşına azaldılmamalıdır. Təkrarlanma riskini azaltmaq üçün 6-12 həftə ərzində qlükokortikoidlərin dozasını tədricən azaltmaq tövsiyə olunur. Standart doza təsir etmirsə, o zaman 3 gün ərzində gündə 250 mq (və ya ekvivalent) olan “şok” qlükokortikoid terapiyası, sonra tədricən azaldılması nəzərdə tutula bilər.
Yüngül DRESS olan xəstələr üçün yüksək effektiv topikal kortikosteroidlər effektiv müalicə variantı ola bilər. Məsələn, Uhara et al. 10 DRESS xəstəsinin sistemli qlükokortikoidlər olmadan uğurla sağaldığını bildirdi. Bununla belə, hansı xəstələrin sistemli müalicədən təhlükəsiz şəkildə qaça biləcəyi aydın olmadığı üçün alternativ olaraq topikal müalicələrin geniş yayılması tövsiyə edilmir.

Qlükokortikoid terapiyasından və hədəflənmiş terapiyadan çəkinin
DRESS xəstələri, xüsusilə də yüksək dozada kortikosteroidlərin istifadəsindən yaranan ağırlaşmalar (məsələn, infeksiyalar) riski yüksək olan xəstələr üçün kortikosteroiddən qaçınma terapiyası nəzərdən keçirilə bilər. Bəzi hallarda venadaxili immunoqlobulinin (IVIG) təsirli ola biləcəyinə dair məlumatlar olsa da, açıq bir araşdırma terapiyanın mənfi təsirlərin, xüsusən də tromboembolizmin yüksək riskini göstərdi və nəticədə bir çox xəstələrin sistemli qlükokortikoid terapiyasına keçməsinə səbəb oldu. IVIG-nin potensial effektivliyi onun virus infeksiyasını və ya virusun yenidən aktivləşməsini maneə törətməyə kömək edən antikorların təmizlənməsi təsiri ilə əlaqəli ola bilər. Bununla belə, IVIG-nin böyük dozaları səbəbindən ürək çatışmazlığı, böyrək çatışmazlığı və ya qaraciyər çatışmazlığı olan xəstələr üçün uyğun olmaya bilər.
Digər müalicə seçimlərinə mikofenolat, siklosporin və siklofosfamid daxildir. T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini maneə törətməklə, siklosporin interleykin-5 kimi sitokinlərin gen transkripsiyasını bloklayır və bununla da eozinofilik cəlbi və dərmana xas T hüceyrələrinin aktivləşdirilməsini azaldır. Siklosporinlə müalicə olunan beş xəstə və sistemik qlükokortikoidlərlə müalicə olunan 21 xəstənin iştirak etdiyi bir araşdırma göstərdi ki, siklosporinin istifadəsi xəstəliyin irəliləmə sürətinin aşağı olması, klinik və laboratoriya tədbirlərinin yaxşılaşdırılması və xəstəxanada qalma müddətinin azalması ilə əlaqələndirilir. Bununla belə, siklosporin hazırda DRESS üçün birinci dərəcəli müalicə hesab edilmir. Azatioprin və mikofenolat induksiya terapiyasından daha çox baxım terapiyası üçün istifadə olunur.
DRESS-in müalicəsində monoklonal antikorlardan istifadə edilmişdir. Bunlara interleykin-5 və onun reseptor oxunu bloklayan Mepolizumab, Ralizumab və benazumab, Janus kinaz inhibitorları (məsələn, tofasitinib) və anti-CD20 monoklonal anticisimləri (məsələn, rituksimab) daxildir. Bu müalicələr arasında anti-interleykin-5 dərmanları daha əlçatan, effektiv və təhlükəsiz induksiya müalicəsi hesab olunur. Effektivlik mexanizmi DRESS-də interleykin-5 səviyyəsinin erkən yüksəlməsi ilə bağlı ola bilər ki, bu da adətən dərmana spesifik T hüceyrələri tərəfindən induksiya olunur. İnterleykin-5 eozinofillərin əsas tənzimləyicisidir və onların böyüməsi, differensasiyası, toplanması, aktivləşməsi və sağ qalması üçün cavabdehdir. Anti-interleykin-5 dərmanları ümumiyyətlə sistemli qlükokortikoidlərin istifadəsindən sonra hələ də eozinofiliya və ya orqan disfunksiyası olan xəstələri müalicə etmək üçün istifadə olunur.

Müalicə müddəti
DRESS-in müalicəsi xəstəliyin gedişatına və müalicə reaksiyasına uyğun olaraq yüksək dərəcədə fərdiləşdirilməli və dinamik şəkildə tənzimlənməlidir. DRESS olan xəstələr adətən xəstəxanaya yerləşdirilməsini tələb edir və bu halların təxminən dörddə biri intensiv terapiyanın idarə edilməsini tələb edir. Xəstəxanaya yerləşdirmə zamanı xəstənin simptomları gündəlik qiymətləndirilir, hərtərəfli fiziki müayinə aparılır və orqan təsirini və eozinofillərdəki dəyişiklikləri qiymətləndirmək üçün mütəmadi olaraq laboratoriya göstəricilərinə nəzarət edilir.
Boşaldıqdan sonra, vəziyyətdəki dəyişiklikləri izləmək və müalicə planını vaxtında tənzimləmək üçün hələ də həftəlik təqib qiymətləndirməsi tələb olunur. Residiv qlükokortikoid dozasının azalması zamanı və ya remissiyadan sonra kortəbii şəkildə baş verə bilər və tək bir simptom və ya yerli orqan zədələnməsi kimi özünü göstərə bilər, ona görə də xəstələrin uzunmüddətli və hərtərəfli monitorinqi lazımdır.