Qeyri-kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngi (KHDAK) ağciyər xərçənglərinin ümumi sayının təxminən 80-85%-ni təşkil edir və cərrahi rezeksiya erkən QHDAK-nın radikal müalicəsi üçün ən təsirli vasitədir. Bununla belə, residivlərin yalnız 15% azalması və perioperativ kimyaterapiyadan sonra 5 illik sağ qalma müddətinin 5% yaxşılaşması ilə böyük bir qarşılanmamış klinik ehtiyac var.
NSCLC üçün perioperativ immunoterapiya son illərdə yeni tədqiqat nöqtəsidir və bir sıra 3-cü faza randomizə edilmiş nəzarətli sınaqların nəticələri perioperativ immunoterapiyanın mühüm mövqeyini müəyyən etmişdir.
Əməliyyat edilə bilən erkən mərhələdə kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK) olan xəstələr üçün immunoterapiya son illərdə əhəmiyyətli irəliləyiş əldə etmişdir və bu müalicə strategiyası təkcə xəstələrin sağ qalma müddətini uzatmır, həm də həyat keyfiyyətini yaxşılaşdırır, ənənəvi cərrahiyyəyə effektiv əlavədir.
İmmunoterapiyanın nə vaxt tətbiq olunduğundan asılı olaraq, əməliyyat edilə bilən erkən mərhələdə QHDAK-ın müalicəsində üç əsas immunoterapiya nümunəsi mövcuddur:
1. Təkcə neoadjuvant immunoterapiya: Şişin ölçüsünü azaltmaq və təkrarlanma riskini azaltmaq üçün əməliyyatdan əvvəl immunoterapiya aparılır. CheckMate 816 tədqiqatı [1] göstərdi ki, kimyaterapiya ilə birləşən immunoterapiya, tək kimyaterapiya ilə müqayisədə neoadjuvant fazada hadisələrsiz sağ qalmağı (EFS) əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırdı. Bundan əlavə, neoadjuvant immunoterapiya xəstələrin patoloji tam cavab dərəcəsini (pCR) yaxşılaşdırarkən residiv nisbətini də azalda bilər və bununla da əməliyyatdan sonrakı residiv ehtimalını azaldır.
2. Perioperativ immunoterapiya (neoadjuvant + adjuvant): Bu rejimdə immunoterapiya əməliyyatdan əvvəl və sonra onun antitümör təsirini artırmaq və əməliyyatdan sonra minimal qalıq lezyonları aradan qaldırmaq üçün aparılır. Bu müalicə modelinin əsas məqsədi neoadjuvant (əməliyyatdan əvvəl) və köməkçi (əməliyyatdan sonrakı) mərhələlərdə immunoterapiyanı birləşdirərək şiş xəstələrinin uzunmüddətli sağ qalmasını və sağalma dərəcələrini yaxşılaşdırmaqdır. Keykeynote 671 bu modelin nümayəndəsidir [2]. Müsbət EFS və OS son nöqtələri olan yeganə randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaq (RCT) olaraq, o, perioperativ rezeksiyası olan Ⅱ, ⅢA və ⅢB (N2) QHDAK xəstələrində palizumabın kemoterapi ilə birlikdə effektivliyini qiymətləndirdi. Tək kimyaterapiya ilə müqayisədə pembrolizumab kemoterapi ilə birlikdə orta EFS-ni 2,5 il uzatdı və xəstəliyin irəliləməsi, təkrarlanma və ya ölüm riskini 41% azaldıb; KEYNOTE-671 həm də rezektasiya edilə bilən QHDAK-da ümumi sağ qalma (OS) faydasını nümayiş etdirən ilk immunoterapiya tədqiqatı idi, ölüm riskində 28% azalma (HR, 0.72), əməliyyat edilə bilən erkən mərhələdə NSCLC üçün neoadjuvant və adyuvant immunoterapiyada bir mərhələdir.
3. Təkcə köməkçi immunoterapiya: Bu rejimdə xəstələr əməliyyatdan əvvəl dərman müalicəsi almırdılar və residual şişlərin residivinin qarşısını almaq üçün əməliyyatdan sonra yüksək residiv riski olan xəstələr üçün uyğun olan immun dərmanlardan istifadə olunurdu. IMpower010 tədqiqatı IIIA (AJCC 7-ci nəşr) NSCLC [3] IB mərhələsinin tamamilə rezeksiyası olan xəstələrdə əməliyyatdan sonrakı adyuvant attilizumabın optimal dəstəkləyici terapiyaya qarşı effektivliyini qiymətləndirdi. Nəticələr göstərdi ki, attilizumab ilə əlavə terapiya ⅱ-ⅢA mərhələsindəki PD-L1 pozitiv xəstələrdə xəstəliksiz sağ qalmağı (DFS) əhəmiyyətli dərəcədə uzadır. Bundan əlavə, KEYNOTE-091/PEARLS tədqiqatı IB-IIIA QHDAK mərhələsi olan tamamilə rezeksiya edilmiş xəstələrdə pembrolizumabın əlavə müalicə kimi təsirini qiymətləndirdi [4]. Pabolizumab ümumi əhali arasında əhəmiyyətli dərəcədə uzadılmışdır (HR, 0,76), orta DFS Pabolizumab qrupunda 53,6 ay və plasebo qrupunda 42 ay olmuşdur. PD-L1 şiş nisbəti balı (TPS) ≥50% olan xəstələrin alt qrupunda, Pabolizumab qrupunda DFS uzadılmasına baxmayaraq, nisbətən kiçik nümunə ölçüsünə görə iki qrup arasındakı fərq statistik əhəmiyyətli deyildi və təsdiq etmək üçün daha uzun izləmə tələb olundu.
İmmunoterapiyanın digər dərmanlarla və ya terapevtik tədbirlərlə və kombinasiya rejiminə uyğun olub-olmamasından asılı olaraq, neoadyuvant immunoterapiya və köməkçi immunoterapiya proqramını aşağıdakı üç əsas rejimə bölmək olar:
1. Tək immunoterapiya: Bu tip terapiyaya LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] və ANVIL [7] kimi tədqiqatlar daxildir və tək immunoterapiya dərmanlarının (yeni) köməkçi terapiya kimi istifadəsi ilə xarakterizə olunur.
2. İmmunoterapiya və kemoterapiyanın kombinasiyası: Belə tədqiqatlara KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] və IMpower030 [12] daxildir. Bu tədqiqatlar perioperativ dövrdə immunoterapiya və kemoterapinin birləşməsinin təsirlərinə baxdı.
3. İmmunoterapiyanın digər müalicə üsulları ilə kombinasiyası: (1) Digər immunpreparatlarla kombinasiya: Məsələn, sitotoksik T-limfositlə əlaqəli antigen 4 (CTLA-4) NEOSTAR testində [13] birləşdirildi, limfosit aktivləşdirmə geni 3 (LAG-3) antikor testində LAG-3) birləşdirildi [14] və T hüceyrə immunoqlobulin və ITIM strukturları SKYSCRAPER 15 testində birləşdirildi. (2) Radioterapiya ilə birlikdə: məsələn, stereotaktik radioterapiya (SBRT) ilə birlikdə duvaliumab erkən QHDAK-nın terapevtik təsirini gücləndirmək üçün nəzərdə tutulmuşdur [16]; (3) Anti-angiogen dərmanlarla birləşmə: Məsələn, EAST ENERGY tədqiqatı [17] ramumabın immunoterapiya ilə birlikdə sinerji təsirini araşdırdı. Çoxsaylı immunoterapiya üsullarının tədqiqi göstərir ki, immunoterapiyanın perioperativ dövrdə tətbiq mexanizmi hələ də tam başa düşülməyib. Təkcə immunoterapiyanın kemoterapi, şüa terapiyası, antiangiogen terapiya və CTLA-4, LAG-3 və TIGIT kimi digər immun nəzarət nöqtəsi inhibitorlarını birləşdirərək perioperativ müalicədə müsbət nəticələr göstərməsinə baxmayaraq, tədqiqatçılar immunoterapiyanın effektivliyini daha da artırmağa ümid edirlər.
Əməliyyat edilə bilən erkən NSCLC üçün optimal immunoterapiya rejimi, xüsusən də perioperativ immunoterapiyanın tək neoadyuvant immunoterapiya ilə müqayisədə olub-olmaması və əlavə köməkçi immunoterapiyanın əhəmiyyətli əlavə effektlər verə biləcəyi barədə hələ də bir nəticə yoxdur, birbaşa müqayisəli sınaq nəticələri hələ də yoxdur.
Forde və başqaları. randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların təsirini simulyasiya etmək üçün kəşfiyyat meyli hesabının çəkili analizindən istifadə etdi və bu amillərin çaşdırıcı təsirini azaltmaq üçün müxtəlif tədqiqat populyasiyaları arasında ilkin demoqrafik göstəriciləri və xəstəlik xüsusiyyətlərini düzəltdi, CheckMate 816 [1] və CheckMate 77T [8] nəticələrini daha müqayisəli etdi. Orta izləmə müddəti müvafiq olaraq 29,5 ay (CheckMate 816) və 33,3 ay (CheckMate 77T) olub, EFS və digər əsas effektivlik tədbirlərini müşahidə etmək üçün kifayət qədər izləmə vaxtı təmin edib.
Çəkili analizdə EFS-nin HR göstəricisi 0,61 (95% CI, 0,39-0,97) təşkil etmişdir ki, bu da neoadyuvant kombinə edilmiş nabuliumabeterapy ilə müqayisədə perioperativ nabuliumab kombinə edilmiş kemoterapi qrupunda (CheckMate 77T rejimi) təkrarlanma və ya ölüm riskinin 39% aşağı olduğunu göstərir. Perioperativ nebuliuzumab plus kemoterapi qrupu bütün xəstələrdə ilkin mərhələdə cüzi fayda göstərdi və təsir PD-L1 şişinin 1%-dən az ifadəsi olan xəstələrdə (təkrarlanma və ya ölüm riskində 49% azalma) daha aydın oldu. Bundan əlavə, pCR-yə nail ola bilməyən xəstələr üçün perioperativ nabuliumab birləşmiş kimyaterapiya qrupu, neoadjuvant nabuliumab birləşmiş kimyaterapiya qrupuna nisbətən EFS-nin daha çox faydasını (residiv və ya ölüm riskində 35% azalma) göstərmişdir. Bu nəticələr göstərir ki, perioperativ immunoterapiya modeli, xüsusilə ilkin müalicədən sonra aşağı PD-L1 ifadəsi və şiş qalıqları olan xəstələrdə tək neoadjuvant immunoterapiya modelindən daha faydalıdır.
Bununla belə, bəzi dolayı müqayisələr (meta-analizlər kimi) neoadjuvant immunoterapiya ilə perioperativ immunoterapiya arasında sağ qalma baxımından əhəmiyyətli fərq göstərməmişdir [18]. Fərdi xəstə məlumatlarına əsaslanan meta-analiz müəyyən etdi ki, əməliyyat oluna bilən erkən mərhələdə QHDAK olan xəstələrdə perioperativ immunoterapiya və neoadjuvant immunoterapiya həm pCR, həm də qeyri-PZR alt qruplarında EFS-də oxşar nəticələrə malikdir [19]. Bundan əlavə, köməkçi immunoterapiya mərhələsinin töhfəsi, xüsusən xəstələr pCR əldə etdikdən sonra, klinikada mübahisəli bir nöqtə olaraq qalır.
Bu yaxınlarda ABŞ Qida və Dərman Administrasiyasının (FDA) Onkoloji Dərmanlar üzrə Məsləhət Komitəsi bu məsələni müzakirə edərək, adyuvant immunoterapiyanın spesifik rolunun hələ də aydın olmadığını vurğuladı [20]. Müzakirə olunub ki: (1) Müalicənin hər bir mərhələsinin təsirlərini ayırd etmək çətindir: perioperativ proqram iki mərhələdən, neoadjuvant və adyuvantdan ibarət olduğundan, hər bir fazanın ümumi effektə fərdi töhfəsini müəyyən etmək çətindir və bu, hansı fazanın daha kritik olduğunu və ya hər iki mərhələnin eyni vaxtda həyata keçirilməsinə ehtiyac olub-olmadığını müəyyən etməyi çətinləşdirir; (2) Həddindən artıq müalicənin mümkünlüyü: əgər immunoterapiya hər iki müalicə mərhələsində iştirak edirsə, bu, xəstələrin həddindən artıq müalicə almasına və əlavə təsirlərin riskini artıra bilər; (3) Artan müalicə yükü: Adjuvan müalicə mərhələsində əlavə müalicə xəstələr üçün daha yüksək müalicə yükünə səbəb ola bilər, xüsusən də onun ümumi effektivliyə töhfəsi ilə bağlı qeyri-müəyyənlik varsa. Yuxarıdakı müzakirələrə cavab olaraq, aydın bir nəticə çıxarmaq üçün gələcəkdə əlavə yoxlama üçün daha ciddi şəkildə tərtib edilmiş randomizə edilmiş nəzarətli sınaqlara ehtiyac var.
Göndərmə vaxtı: 07 dekabr 2024-cü il