xəbərlər

Nisbətən nadir olsa da, lizosomal anbarın ümumi tezliyi hər 5000 diri doğulandan 1-dir. Bundan əlavə, 70-ə yaxın məlum lizosomal saxlama pozğunluğunun 70% -i mərkəzi sinir sisteminə təsir göstərir. Bu tək gen pozğunluqları lizosomal disfunksiyaya səbəb olur, nəticədə metabolik qeyri-sabitlik, məməlilərin hədəf zülalı olan rapamisinin (adətən iltihabı maneə törədən mTOR) disregulyasiyası, avtofagiyanın pozulması və sinir hüceyrələrinin ölümü ilə nəticələnir. Lizosomal saxlama xəstəliyinin əsas patoloji mexanizmlərini hədəf alan bir neçə terapiya təsdiqlənmiş və ya inkişaf mərhələsindədir, o cümlədən ferment əvəzedici terapiya, substratın azaldılması terapiyası, molekulyar şaperon terapiyası, gen terapiyası, gen redaktəsi və neyroprotektiv terapiya

Niemann-Pick xəstəliyi növü C NPC1 (95%) və ya NPC2 (5%)-da bialel mutasiyaları nəticəsində yaranan lizosomal saxlama hüceyrə xolesterinin daşınması pozğunluğudur. Niemann-Pick xəstəliyinin C tipinin simptomlarına körpəlikdə sürətli, ölümcül nevroloji tənəzzül, gec yetkinlik yaşına çatmayan, yetkinlik yaşına çatmayan və yetkin başlanğıc formaları isə splenomeqaliya, supranüklear baxış iflici və serebellar ataksiya, dizartikulyasiya və mütərəqqi demensiya daxildir.

Jurnalın bu sayında Bremova-Ertl və digərləri ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan, krossover sınağın nəticələrini bildirirlər. Sınaqda Niemann-Pick növü C xəstəliyinin müalicəsi üçün potensial nöroprotektiv agentdən, amin turşusu analoqu N-asetil-L-leucindən (NALL) istifadə edilmişdir. Onlar 60 simptomatik yeniyetmə və yetkin xəstəni işə götürmüşlər və nəticələr Ataxia Scale və Rahatsızlığın qiymətləndirilməsinin ümumi balında (ilkin son nöqtə) əhəmiyyətli yaxşılaşma göstərmişdir.

NALL və n-asetil-D-leucinin rasemik olan N-asetil-DL-leucinin (Tanqanil) klinik sınaqları, görünür, əsasən təcrübə ilə idarə olunur: təsir mexanizmi aydın şəkildə aydınlaşdırılmamışdır. N-asetil-dl-leucine 1950-ci illərdən bəri kəskin vertigonun müalicəsi üçün təsdiq edilmişdir; Heyvan modelləri dərmanın medial vestibulyar neyronların həddindən artıq polarizasiyasını və depolarizasiyasını yenidən balanslaşdırmaqla işlədiyini göstərir. Sonradan, Strupp et al. müxtəlif etiologiyalı degenerativ serebellar ataksiya olan 13 xəstədə simptomların yaxşılaşmasını müşahidə etdikləri qısa müddətli bir araşdırmanın nəticələrini bildirdilər, bu da dərmana yenidən baxmağa marağı yenidən alovlandıran tapıntılardır.

N-asetil-DL-leucinin sinir funksiyasını yaxşılaşdırdığı mexanizm hələ aydın deyil, lakin iki siçan modelindəki tapıntılar, biri Niemann-Pick xəstəliyi növü C və digəri GM2 qanqliozid saxlama pozğunluğu Variant O (Sandhoff xəstəliyi), başqa bir neyrodegenerativ lizosomal xəstəlik, diqqəti NALL-a yönəltməyə vadar etdi. Xüsusilə, n-asetil-DL-leysin və ya NALL (L-enantiomerlər) ilə müalicə olunan Npc1-/- siçanlarının sağ qalması yaxşılaşarkən, n-asetil-D-leucin (D-enantiomerlər) ilə müalicə olunan siçanların sağ qalması yaxşılaşmadı, bu da NALL-ın dərmanın aktiv forması olduğunu göstərir. GM2 gangliosid saxlama pozğunluğu variantı O (Hexb-/-) ilə bağlı oxşar bir araşdırmada n-asetil-DL-leucine siçanlarda ömrün təvazökar, lakin əhəmiyyətli dərəcədə uzadılması ilə nəticələndi.

N-asetil-DL-leucinin təsir mexanizmini araşdırmaq üçün tədqiqatçılar mutant heyvanların serebellar toxumalarında metabolitləri ölçməklə lösinin metabolik yolunu araşdırdılar. GM2 gangliosid saxlama pozğunluğunun O variantlı modelində n-asetil-DL-leysin qlükoza və qlutamat mübadiləsini normallaşdırır, otofagiyanı artırır və superoksid dismutazın (aktiv oksigen tullantıları) səviyyəsini artırır. Niemann-Pick xəstəliyinin C modelində qlükoza və antioksidant mübadiləsində dəyişikliklər və mitoxondrial enerji mübadiləsində irəliləyişlər müşahidə edilmişdir. L-leysin güclü mTOR aktivatoru olsa da, hər iki siçan modelində n-asetil-DL-leysin və ya onun enantiomerləri ilə müalicədən sonra mTOR-un səviyyəsində və ya fosforlaşmasında heç bir dəyişiklik baş verməmişdir.

NALL-ın nöroprotektiv təsiri kortikal sıxılmanın səbəb olduğu beyin zədəsinin siçan modelində müşahidə edilmişdir. Bu təsirlərə neyroinflamatuar markerlərin azalması, kortikal hüceyrə ölümünün azalması və otofagiya axınının yaxşılaşdırılması daxildir. NALL müalicəsindən sonra zədələnmiş siçanların motor və koqnitiv funksiyaları bərpa edilib və lezyon ölçüsü azalıb.

Mərkəzi sinir sisteminin iltihablı reaksiyası əksər neyrodegenerativ lizosomal saxlama pozğunluqlarının əlamətidir. NALL müalicəsi ilə neyroiltihab azaldıla bilərsə, neyrodegenerativ lizosomal saxlama pozğunluqlarının hamısı olmasa da, bir çoxunun klinik simptomları yaxşılaşa bilər. Bu tədqiqatın göstərdiyi kimi, NALL-ın lizosomal saxlama xəstəliyi üçün digər müalicələrlə də sinerji olması gözlənilir.

Bir çox lizosomal saxlama pozğunluqları da serebellar ataksiya ilə əlaqələndirilir. GM2 qanqliozid saxlama pozğunluqları (Tay-Sachs xəstəliyi və Sandhoff xəstəliyi) olan uşaqlar və böyüklərin iştirak etdiyi beynəlxalq araşdırmaya görə, NALL müalicəsindən sonra ataksiya azalıb və incə motor koordinasiyası yaxşılaşıb. Bununla belə, geniş, çoxmərkəzli, ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo-nəzarətli sınaq göstərdi ki, n-asetil-DL-leysin qarışıq (irsi, irsi olmayan və izahı bilinməyən) serebellar ataksiya olan xəstələrdə klinik cəhətdən effektiv deyil. Bu tapıntı göstərir ki, effektivlik yalnız irsi serebellar ataksiya və təhlil edilən əlaqəli fəaliyyət mexanizmləri olan xəstələrin iştirak etdiyi sınaqlarda müşahidə oluna bilər. Bundan əlavə, NALL travmatik beyin zədələnməsinə səbəb ola biləcək neyroiltihabları azaldığından, travmatik beyin zədəsinin müalicəsi üçün NALL sınaqları nəzərdən keçirilə bilər.