Qarışıq hiperlipidemiya aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin (LDL) və trigliseridlərlə zəngin lipoproteinlərin yüksək plazma səviyyələri ilə xarakterizə olunur və bu xəstə populyasiyasında aterosklerotik ürək-damar xəstəliyi riskinin artmasına səbəb olur.
ANGPTL3 lipoprotein lipaz və endosepiazanı, həmçinin qaraciyərdə trigliseridlərlə zəngin lipoproteinlərin qəbulunu maneə törədir. ANGPTL3 inaktivləşdirilmiş variantının daşıyıcılarında trigliseridlər, LDL xolesterin, yüksək sıxlıqlı lipoprotein (HDL) xolesterin və qeyri-HDL xolesterin səviyyələri, eləcə də aterosklerotik ürək-damar xəstəliyi riski aşağı idi. zodasiran qaraciyərdə ANGPTL3 ifadəsini hədəf alan kiçik müdaxilə edən RNT (RNAi) dərmanıdır.
Qarışıq hiperlipidemiya aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterinin (LDL-C) və trigliseridlərlə zəngin lipoproteinlərin yüksək səviyyələrinə aiddir. Trigliseridlərlə zəngin lipoproteinlər (xilomikronlar, çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlər (VLDL) və qalıq xolesterin daxil olmaqla) aterosklerotik xəstəliyin inkişafında mühüm rol oynayır. Qarışıq hiperlipidemiya üçün effektiv müalicə yoxdur.
Bates trigliserid (TG) səviyyələrini azaltdığı bilinir, lakin azalma məhduddur. Eyni zamanda, Bates (məsələn, eikosapentaenoik sirkə turşusu və s.) daxil olmaqla, TQ-ni azaldan dərmanlar qalıq xolesterinin yüksəlməsi nəticəsində yaranan aterosklerotik xəstəlik riskinə əhəmiyyətli təsir göstərmir. Bundan əlavə, artıq statin qəbul edən xəstələrdə aparılan əvvəlki tədqiqatlar göstərmişdir ki, kombinasiyalı TG-ni azaldan dərmanlar ürək-damar hadisələri riskini azaltmır. Bu amillər qarışıq hiperlipidemiyanın müalicəsini çox çətinləşdirir.
ANGPTL3 (angiopoietin kimi zülal 3) lipoprotein lipazını, endosepiazanı və aşağı sıxlıqlı lipoprotein qəbulunu (LDL-dən asılı lipoprotein qəbulunu) geri çevrilən şəkildə inhibə edərək, TG və qeyri-yüksək sıxlıqlı lipoprotein xolesterin (HDL-C) daxil olmaqla, lipidlər və lipoprotein mübadiləsini tənzimləyir. Müəyyən edilmişdir ki, ANGPTL3 inaktivasiya variantı lipoprotein lipazının və endosepiaz aktivliyinin artmasına gətirib çıxarır ki, bu da əksər hallarda aşağı plazma lipoprotein səviyyələrinə gətirib çıxarır. Bunlara triqliseridlərlə zəngin lipoproteinlər (yəni, Xilomikronlar, qalıq xolesterin, VLDL, yüksək sıxlıqlı LDLLİD, yüksək sıxlıq) daxildir. lipoprotein (HDL), lipoprotein (a) və onların xolesterol komponentləri. Bu variantı daşıyan heterozigot insanlarda aterosklerotik xəstəlik riski təxminən 40% azalır və heç bir mənfi klinik fenotip aşkar edilməmişdir. ANGPTL3 qaraciyərdə ifadə edilir və kiçik müdaxilə edən RNT (siRNA) dərmanları kimi tanınan onun mRNT-sini hədəf alan gen susdurucu müalicələr hiperlipidemiya üçün perspektivli hibrid müalicədir.
12 sentyabr 2024-cü ildə New England Journal of Medicine (NEJM) siRNA dərmanı zodasiranın qarışıq hiperlipidemiyası olan xəstələrdə TG səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə azaltdığını təsdiqləyən ARCHES 2 tədqiqatını nəşr etdi [1]. ARCHES-2 ikiqat kor, plasebo ilə idarə olunan, doza diapazonunun kəşfiyyat mərhələsi 2b sınağıdır. Qarışıq hiperlipidemiyası olan cəmi 204 xəstə (orucluq TG səviyyələri 150-499 mq/dL, LDL-C səviyyələri ³70 mq/dL və ya qeyri-HDL-C səviyyələri ³100 mq/dL) qeydə alınıb. Onlar zodasiran 50 mq qrup, 100 mq qrup, 200 mq qrup və plasebo nəzarət qrupuna bölündü. Xəstələr 1 və 12-ci həftələrdə subkutan inyeksiya aldılar və 36-cı həftəyə qədər təqib profilaktikası aldılar.
Əsas son nöqtə TG-də ilkin göstəricidən 24-cü həftəyə olan faiz dəyişikliyi idi. Tədqiqat 24-cü həftəyə qədər zodasiran qrupunda TG səviyyələrinin dozadan asılı olaraq əhəmiyyətli dərəcədə azaldığını müəyyən etdi (hər bir doza qrupunda TG səviyyələri plasebo qrupundakılarla müqayisədə müvafiq olaraq 51, 57 və 63 faiz bəndi azaldı) (bütün kompozisiyalar üçün 1<0.00). ANGPTL3 də müvafiq olaraq 54 faiz bəndi, 70 faiz bəndi və 74 faiz bəndi azalıb. Qeyri-hdl-c səviyyələri 29 faiz bəndi, 29 faiz bəndi və 36 faiz bəndi, apolipoprotein B səviyyələri 19 faiz bəndi, 15 faiz bəndi və 22 faiz bəndi, LDL-C səviyyələri isə müvafiq olaraq 16 faiz bəndi, 14 faiz bəndi və bu nəticələrə görə 20 faiz bəndi azalıb. 24-cü həftədə zodasiran
200 mq qrup xəstələrin 88%-də oruc TG normal həddə düşmüşdür.
1 və 12-ci günlərdə qırmızı oxlar zodasiran və ya plasebo administrasiyasını göstərir.
24-cü həftədə oruc TG səviyyələri normala düşmüşdür (150
mg/dL və ya daha az)
Hər sütun bir xəstəni təmsil edir.
Tədqiqat həmçinin müşahidə etdi ki, zotasiranın bütün doza qruplarında təhlükəsiz olduğu, yalnız 2 xəstənin mənfi hadisələrə görə tədqiqatı dayandırdığı (platsebo qrupunda 1 və 100 mq zotasiran qrupunda 1). Zotasiran qrupundakı bütün ciddi mənfi hadisələr tədqiqatın sonunda bərpa edildi və plasebo qrupunda bir ölüm oldu. Narahatlıq doğuran yeganə mənfi hadisə plasebo ilə müqayisədə 200 mq zotasiran qrupunda HBA1c-nin artması idi (əvvəlcədən diabeti olan xəstələrdə başlanğıcdan 24-cü həftəyə [±SD] orta dəyişiklik, 0,38±0,66% və -0,03±0,88%). Diabeti olmayan xəstələr 0,12±0,19% -0,03±0,19% idi.
Xüsusilə, tədqiqatda iştirak edən xəstələrin demək olar ki, hamısı (96%) statinlərlə müalicə olunurdu (bunlardan 37%-i yüksək dozalı statinlər idi), 1%-i proproteini çevirən fermentin subtilizin 9 inhibitoru (PCSK9i) və 21%-i fibratlar ilə müalicə olunurdu. Buna görə də, mövcud şərti müalicə rejimi əsasında zodasiranın əlavə edilməsi hələ də gələcəkdə qarışıq hiperlipidemiyanın müalicəsi üçün yeni rejim təmin edən xeyli lipid salıcı təsirlərə nail olmuşdur.
24-cü həftədə tədqiqatda 200 mq zotasiranın maksimum dozası plasebo ilə müqayisədə qalıq xolesterinin səviyyəsini 34,4 mq/dL azaldıb. Mövcud modellərə əsasən, bu azalmanın əsas ürək yan təsirlərini 20 faiz azaltması gözlənilir. zodasiran xəstələrdə ürək-damar hadisələri riskini azaltmaq üçün bütün lipoprotein komponentləri üçün monoterapiya kimi istifadə edilmə potensialına malikdir. Buna görə də, bu dərmanın aterosklerotik xəstəlik riskini azaltmaqda potensialını müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlar lazımdır.
NEJM-də eyni vaxtda nəşr olunan Faza 2b, ikiqat kor, randomizə edilmiş, plasebo nəzarətli MUIR tədqiqatı qarışıq hiperlipidemiyanı müalicə etmək üçün başqa bir siRNA dərmanı olan plozasirandan istifadə etdi [2]. plozasiran qaraciyərdə TG metabolizmasının tənzimləyicisi olan apolipoproteini C3 (APOC3) kodlayan genin APOC3 ifadəsini azaltmaq və bununla da TG və qalıq xolesterin səviyyələrini azaltmaq üçün nəzərdə tutulmuşdur. Tədqiqatda müşahidə edilən TG və qalıq xolesterin səviyyələrindəki azalmalar ARCHES-2 tədqiqatında aşkar edilənlərə bənzəyirdi. Buna görə də, qarışıq hiperlipidemiyalı xəstələrdə bu iki dərmanın trigliseridlərlə zəngin lipoprotein və qalıq xolesterinin səviyyəsini azaltmaqda oxşar təsirə malik olduğu ehtimal edilir.
İki siRNA tədqiqatının nəticələri göstərir ki, bu, qarışıq hiperlipidemiyanın müalicəsi üçün yeni seçimlər gətirəcək və xəstələrdə ürək-damar nəticələrini yaxşılaşdıracaq çox perspektivli bir dərman sinfidir.
Göndərmə vaxtı: 15 sentyabr 2024-cü il