xəbərlər

Onkoloji tədqiqatlarda, irəliləməsiz sağ qalma (PFS) və xəstəliksiz sağ qalma (DFS) kimi mürəkkəb nəticə ölçüləri getdikcə ümumi sağ qalmanın (OS) ənənəvi son nöqtələrini əvəz edir və ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) və Avropa Dərman Agentliyi (EMA) tərəfindən dərmanların təsdiqi üçün əsas sınaq bazasına çevrilir. Bu tədbirlər bir çox hadisələri (məsələn, şişin böyüməsi, yeni xəstəlik, ölüm və s.) bir vaxtdan-hadisəyə son nöqtədə birləşdirərək klinik sınaqların səmərəliliyini artırır və xərcləri azaldır, lakin onlar həm də problemlər yaradır.

Antitümör klinik sınaqların son nöqtələrində dəyişikliklər

1970-ci illərdə FDA xərçəng dərmanlarını təsdiqləyərkən obyektiv reaksiya nisbətindən (ORR) istifadə etdi. Yalnız 1980-ci illərə qədər Onkoloji Dərmanlar üzrə Məsləhət Komitəsi (ODAC) və FDA sağ qalma, həyat keyfiyyəti, fiziki funksiya və şişlə əlaqəli simptomlardakı yaxşılaşmaların ORR korrelyasiyalarına uyğun olmadığını qəbul etdi. Onkoloji klinik sınaqlarda ƏS birbaşa klinik faydanın ölçülməsi üçün daha yaxşı klinik son nöqtədir. Buna baxmayaraq, ORR xərçəng dərmanlarının sürətləndirilmiş təsdiqini nəzərdən keçirərkən ümumi alternativ klinik son nöqtə olaraq qalır. Odadavamlı şişləri olan xəstələrdə tək qollu sınaqlarda ORR də xüsusi olaraq əsas klinik son nöqtə kimi qəbul edilir.

1990-1999-cu illər arasında FDA tərəfindən təsdiqlənmiş xərçəng dərmanı sınaqlarının 30 faizi əsas klinik son nöqtə kimi ƏS-dən istifadə etmişdir. Məqsədli terapiyalar inkişaf etdikcə, xərçəng əleyhinə dərmanları qiymətləndirmək üçün istifadə edilən əsas klinik son nöqtələr də dəyişdi. 2006-2011-ci illər arasında bu rəqəm 14,5 faizə enib. Əsas son nöqtə kimi ƏS ilə aparılan klinik sınaqların sayı azaldıqca, PFS və DFS kimi kompozit son nöqtələrin istifadəsi daha tez-tez baş verir. Maliyyələşdirmə və vaxt məhdudiyyətləri bu dəyişikliyə səbəb olur, çünki OS PFS və DFS ilə müqayisədə daha uzun sınaqlar və daha çox xəstə tələb edir. 2010 və 2020-ci illər arasında onkologiyada randomizə edilmiş nəzarət edilən sınaqların (RCTS) 42%-nin əsas son nöqtəsi olaraq PFS var. 2008-2012-ci illər arasında FDA tərəfindən təsdiqlənmiş şiş əleyhinə dərmanların 67%-i alternativ son nöqtələrə, 31%-i isə PFS və ya DFS-ə əsaslanırdı. FDA indi DFS və PFS-nin klinik faydalarını tanıyır və onlardan tənzimləyicilərin təsdiqini tələb edən sınaqlarda əsas son nöqtə kimi istifadə edilməsinə icazə verir. FDA, həmçinin PFS və digər alternativ son nöqtələrin ciddi və ya həyati təhlükəsi olan xəstəliklər üçün dərmanların təsdiqini sürətləndirmək üçün istifadə edilə biləcəyini açıqladı.

Son nöqtələr yalnız yeni müalicə üsulları inkişaf etdikcə deyil, həm də görüntüləmə və laboratoriya test üsulları təkmilləşdikcə inkişaf edəcəkdir. Bunu Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının (ÜST) kriteriyalarının Bərk Şişlərdə Effektivliyin Qiymətləndirilməsi üçün RECIST meyarları (RECIST) ilə əvəz edilməsi sübut edir. Klinisyenler şişlər haqqında daha çox öyrəndikcə, bir dəfə stabil hesab edilən xəstələrdə gələcəkdə mikrometastazlar aşkarlana bilər. Gələcəkdə bəzi son nöqtələr artıq tətbiq olunmaya bilər və dərman təsdiqini təhlükəsiz şəkildə sürətləndirmək üçün yeni son nöqtələr yarana bilər. İmmunoterapiyanın yüksəlişi, məsələn, IRRECIST və iRECIST kimi yeni qiymətləndirmə təlimatlarının hazırlanmasına səbəb olmuşdur.

Kompozit son nöqtəyə baxış

Kompozit son nöqtələr klinik tədqiqatlarda, xüsusilə onkologiya və kardiologiyada geniş istifadə olunur. Kompozit son nöqtələr hadisələrin sayını artırmaq, tələb olunan nümunə ölçüsünü, izləmə vaxtını və maliyyəni azaltmaqla statistik gücü təkmilləşdirir.
Kardiologiyada ən çox istifadə edilən kompozit son nöqtə əsas mənfi ürək-damar hadisələridir (MACE). Onkologiyada PFS və DFS tez-tez ümumi sağ qalma (OS) üçün proksi kimi istifadə olunur. PFS, randomizasiyadan xəstəliyin irəliləməsi və ya ölümünə qədər olan vaxt kimi müəyyən edilir. Bərk şişin irəliləməsi adətən RECIST 1.1 təlimatlarına uyğun olaraq müəyyən edilir, o cümlədən yeni lezyonların olması və hədəf lezyonların genişlənməsi. Hadisəsiz sağ qalma (EFS), DFS və residivsiz sağ qalma (RFS) də ümumi kompozit son nöqtələrdir. EFS neoadjuvant terapiyanın sınaqlarında, DFS isə köməkçi terapiyanın klinik tədqiqatlarında istifadə olunur.

Müxtəlif müalicələrdə mürəkkəb son nöqtələrə fərqli təsirlər

Yalnız mürəkkəb nəticələrin bildirilməsi həm də müalicə effektinin hər bir komponent hadisəsinə aid olduğunu fərz etməyə gətirib çıxara bilər ki, bu da mütləq doğru deyil. Kompozit son nöqtələrin istifadəsində əsas fərziyyə müalicənin komponentləri oxşar şəkildə dəyişdirməsidir. Bununla belə, antitümör terapiyasının ilkin şiş böyüməsi, metastaz və ölüm kimi dəyişənlərə təsiri bəzən əks istiqamətdə gedir. Məsələn, yüksək dərəcədə zəhərli dərman şişin yayılmasını azalda bilər, lakin ölümü artıra bilər. Bu, residiv/refrakter çoxlu miyeloma olan xəstələrin BELLINI sınaqında baş verdi, burada PFS yaxşılaşdı, lakin müalicə ilə əlaqəli infeksiyaların yüksək olması səbəbindən ƏS aşağı idi.

Bundan əlavə, ilkin şişi kiçiltmək üçün kemoterapiyadan istifadənin bəzi hallarda uzaq yayılmasını sürətləndirdiyini göstərən preklinik məlumatlar var, çünki kimyaterapiya metastazı tetikleme ehtimalı daha yüksək olan kök hüceyrələri seçir. PFS, EFS və DFS-nin bəzi təriflərində olduğu kimi, kompozit son nöqtədə çoxlu sayda hadisələr olduqda istiqamətlilik fərziyyəsinin reallaşması ehtimalı azdır. Məsələn, allogenik hematopoietik kök hüceyrə transplantasiyası terapiyası sınaqları tez-tez ölüm, xərçəngin təkrarlanması və GVHD pulsuz RFS (GRFS) kimi tanınan graft-versus-host xəstəliyini (GVHD) ehtiva edən kompozit son nöqtədən istifadə edir. GVHD tezliyini azaldan müalicələr xərçəngin təkrarlanma sürətini artıra bilər və əksinə. Bu halda, müalicənin risk-fayda nisbətini dəqiq ölçmək üçün GVHD və residiv dərəcələri ayrıca təhlil edilməlidir.

Mürəkkəb nəticələr üçün müxtəlif hadisə dərəcələrinin müntəzəm hesabatı müalicənin hər bir komponentə təsirinin eyni istiqamətdə olmasını təmin edir; İstənilən “keyfiyyətli heterojenlik” (yəni, istiqamətlərdəki fərqlər) kompozit son nöqtələrin səmərəsiz istifadəsinə gətirib çıxarır.

EMA “təsviri xülasə cədvəllərindən istifadə edərək ayrı-ayrı hadisə növlərinin fərdi təhlilini və müvafiq hallarda müalicənin hər bir hadisəyə təsirini araşdırmaq üçün rəqabət riskinin təhlilini” tövsiyə edir. Bununla belə, bir çox tədqiqatın qeyri-kafi statistik gücünə görə, kompozit nəticələrdə komponent hadisələrindəki əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilə bilmədi.

Kompozit son nöqtə hadisələrinin hesabatında şəffaflığın olmaması

Kardioloji sınaqlarda MACE kompozit son nöqtəsi ilə birlikdə hər bir komponent hadisəsinin (məsələn, vuruş, miokard infarktı, xəstəxanaya yerləşdirmə və ölüm) tezliyini təmin etmək ümumi təcrübədir. Bununla belə, onkoloji klinik sınaqlarda PFS və digər kompozit son nöqtələr üçün bu meyar tətbiq edilmir. PFS-ni son nöqtə kimi istifadə edən beş ən yaxşı onkoloji jurnalda dərc edilmiş 10 son tədqiqatın təhlili göstərdi ki, yalnız üç (6%) ölüm və xəstəliyin irəliləməsi hadisələri barədə məlumat verdi; Yalnız bir tədqiqat yerli inkişaf və uzaq metastaz arasında fərq qoydu. Bundan əlavə, bir araşdırma yerli və uzaq inkişaf arasında fərq qoydu, lakin xəstəlik irəliləməzdən əvvəl ölümlərin sayını təmin etmədi.

Kardiologiya və onkologiyada kompozit son nöqtələr üçün hesabat standartlarında fərqlərin səbəbləri aydın deyil. Ehtimallardan biri, PFS və DFS kimi kompozit son nöqtələrin effektivlik göstəriciləri olmasıdır. MACE təhlükəsizlik nəticələrindən yaranmışdır və ilk dəfə perkutan koronar müdaxilənin ağırlaşmalarının öyrənilməsində istifadə edilmişdir. Tənzimləyici orqanlar təhlükəsizlik nəticələrini bildirmək üçün yüksək standartlara malikdirlər, buna görə də klinik sınaqlarda mənfi hadisələrin ətraflı sənədləşdirilməsinə ehtiyac var. MACE effektivliyin son nöqtəsi kimi geniş şəkildə istifadə edildikdə, hər bir hadisənin miqdarını təmin etmək adi təcrübəyə çevrilə bilər. Fərqli hesabat standartlarının digər səbəbi odur ki, PFS oxşar hadisələrin toplusu, MACE isə fərqli hadisələrin toplusu hesab olunur (məsələn, insult və miokard infarktı). Bununla belə, ilkin şiş böyüməsi və uzaq metastazlar, xüsusən də klinik təsir baxımından əhəmiyyətli dərəcədə fərqlənir. Bu izahatların hamısı spekulyativdir, lakin onların heç biri natamam hesabata haqq qazandırmır. Kompozit son nöqtələrdən istifadə edən onkoloji sınaqlar üçün, xüsusən də kompozit son nöqtə əsas son nöqtə olduqda və ya tənzimləmə məqsədləri üçün istifadə edildikdə və kompozit son nöqtə ikincil son nöqtə kimi mövcud olduqda, şəffaf komponent hadisəsi hesabatı normaya çevrilməlidir.